Agentes prometedores en proceso para las infecciones fúngicas invasivas

Se estima que mil millones de personas en todo el mundo desarrollan una infección por hongos cada año. De ellos, aproximadamente 1,6 millones morirán a causa de la infección, una cifra que supera a enfermedades como la malaria y la tuberculosis.

Los principales hongos que infectan a los humanos incluyen las especies Aspergillus, Candida, Cryptococcus y Pneumocystis.

En los Estados Unidos, las infecciones fúngicas invasivas (IFI) se están volviendo más comunes y están asociadas con una alta carga financiera, morbilidad y mortalidad. Las micosis invasivas raras y difíciles de tratar, como las especies de Fusarium y Scedosporium, tienen una incidencia cada vez mayor a medida que aumenta la población de pacientes inmunocomprometidos.

El informe de los CDC sobre las amenazas de resistencia a los antibióticos de 2019 en los Estados Unidos señaló muchos hongos preocupantes. Candida auris figuraba como una amenaza urgente, las especies de Candida resistentes a los medicamentos figuraban como una amenaza grave y Aspergillus fumigatus resistente a los azoles estaba en la lista de vigilancia.

Durante al menos un período de dos décadas, no se aprobaron nuevas clases de antifúngicos, lo que hace que las infecciones debidas a estos organismos sean increíblemente difíciles de tratar en un panorama de resistencia creciente y opciones limitadas. Como parte del Plan de Acción Nacional de EE. UU. 2020, los CDC y agencias asociadas planearon abordar la resistencia a los antimicóticos mediante la prevención, la vigilancia de una sola salud, diagnósticos avanzados, investigación y colaboración internacional.

Desde el desarrollo de los primeros antifúngicos en la década de 1950, se han indicado cuatro clases principales de antifúngicos para el tratamiento de las IFI: polienos, triazoles, equinocandinas y análogos de pirimidina. Históricamente, los agentes siguientes han sido seguros y eficaces, pero también tienen lagunas en su utilidad.

polienos

La anfotericina B es el único antifúngico de la clase de los polienos. Es uno de los antifúngicos más potentes y de más amplio espectro disponibles. Se administra únicamente por vía intravenosa debido a su escasa biodisponibilidad oral, lo que limita su utilidad en pacientes ambulatorios. También tiene reacciones adversas asociadas que incluyen reacciones relacionadas con la infusión, alteraciones electrolíticas y nefrotoxicidad. La reformulación de la anfotericina B liposomal ayudó a mejorar la nefrotoxicidad, pero aún puede resultar tóxica para los pacientes.

triazoles

Los triazoles fluconazol, isavuconazol, itraconazol, posaconazol y voriconazol son los agentes disponibles para las infecciones sistémicas, aunque hay más que se pueden administrar por vía tópica. La mayoría se puede administrar por vía oral o intravenosa, mientras que otros antimicóticos se administran principalmente por vía intravenosa. Aunque existen beneficios con la facilidad de administración, existen limitaciones con los azoles, incluida la toxicidad hepática, las interacciones farmacológicas, la teratogenicidad y la prolongación del intervalo QTc.

Equinocandinas

Las equinocandinas caspofungina, anidulafungina y micafungina inhiben la formación de la pared celular del hongo. Tienen un gran perfil de seguridad, provocando principalmente náuseas o vómitos. Las limitaciones incluyen que solo están disponibles por vía intravenosa y, aunque son el agente empírico preferido para la mayoría de los casos de candidemia y candidiasis invasiva según las pautas de la Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas, no se distribuyen bien en el sistema nervioso central (SNC), los ojos o la orina. tracto.

Análogos de pirimidina

La flucitosina es un análogo de la pirimidina que generalmente no se usa solo porque desarrolla rápidamente resistencia. Tiene una utilidad limitada, a menudo como parte de un régimen combinado como en la meningitis criptocócica.

A continuación se muestra un resumen de los antifúngicos más nuevos que destaca sus beneficios y posibles lugares en la terapia, así como su estado de aprobación por la FDA en junio de 2023.

Fosmanogepix

Fosmanogepix es un nuevo inhibidor de la enzima Gwt1 que se dirige a la enzima fúngica (Gwt1) esencial para transferir proteínas a la pared celular del hongo. Tiene actividad contra especies de Candida (excepto C. krusei), Cryptococcus neoformans y C. gatti, especies de Aspergillus resistentes a los azoles, especies de Fusarium, especies de Scedosporium y otros mohos raros. Tiene actividad in vitro variable contra algunos Mucorales. Se ha demostrado que es sinérgico con la anfotericina y tiene actividad en el cerebro. Los beneficios de fosmanogepix incluyen una biodisponibilidad oral de más del 90 %, formulaciones intravenosas disponibles, un amplio espectro de actividad y un perfil de efectos secundarios favorable. Aún no ha recibido la aprobación de la FDA.

Ibrexafungerp

Al igual que las equinocandinas, ibrexafungerp inhibe la síntesis de 1,3-beta-D-glucano en la pared celular del hongo. Es el primer agente de clase triterpenoide y tiene actividad in vitro contra especies de Aspergillus, especies de Candida (incluidas C. auris pero no C. lusitaniae y C. krusei) y hongos endémicos. Carece de actividad contra los mohos y tiene actividad variable contra los hongos resistentes a las equinocandinas. Ibrexafungerp puede desempeñar un papel como agente reductor para las IFI porque está disponible por vía oral y se ha estudiado por vía intravenosa. Fue aprobado por la FDA en junio de 2021 como medicamento oral con indicaciones para candidiasis vulvovaginal (VVC) y recurrencias de VVC. Al igual que los azoles, está limitado por su recuadro negro de advertencia sobre toxicidad embriofetal y numerosas interacciones entre medicamentos. Un ensayo en curso, el estudio CARES, está inscribiendo pacientes en EE. UU. y la India con infecciones por C. auris, lo que puede resaltar aún más su actividad contra C. auris.

olorofim

Olorofim es novedoso como inhibidor de la enzima dihidroorotato deshidrogenasa que interrumpe la síntesis de pirimidina. No es un antifúngico de amplio espectro, no teniendo actividad contra levaduras ni contra el grupo Mucorales. Mantiene actividad contra mohos como especies de Coccidioides, especies de Histoplasma, especies de Scedosporium y Lomentospora prolificans. Se ha estudiado como agente oral e intravenoso y tiene una biodisponibilidad del 45% con distribución tisular en el riñón, el hígado, los pulmones y el sistema nervioso central. Puede desempeñar un papel específico en el tratamiento de estas infecciones fúngicas que se encuentran con menos frecuencia y es bien tolerado, con pocas interacciones medicamentosas. Actualmente no cuenta con la aprobación de la FDA.

opelconazol

El opelconazol es un triazol desarrollado para inhalación. Es activo contra la mayoría de los hongos comunes que causan infecciones, incluidas las especies de Candida, las especies de Aspergillus y las especies de Cryptococcus. Debido a su optimización como agente inhalado, puede alcanzar altas concentraciones en los pulmones, lo que ayuda a limitar los efectos adversos sistémicos y las interacciones medicamentosas. Puede desempeñar un papel clave en la profilaxis y el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas de las vías respiratorias, pero aún no cuenta con la aprobación de la FDA.

Rezafungina

Aprobada en marzo, la rezafungina tiene ventajas sobre otros agentes disponibles. Es una equinocandina de administración semanal y un análogo estructural de la anidulafungina. Tiene una vida media de más de 130 horas con un perfil de seguridad favorable y se está estudiando en muchas formas, incluidas IV, subcutánea, oral y como ungüento/gel. Tiene una actividad in vitro similar a la de otras equinocandinas, incluidas concentraciones inhibidoras mínimas más altas para C. parapsilosis. Rezafungin se está estudiando actualmente en el ensayo ReSPECT para la prevención de enfermedades fúngicas invasivas causadas por especies de Candida, especies de Aspergillus y Pneumocystis jirovecii en pacientes sometidos a trasplantes de sangre o médula ósea. Puede desempeñar un papel en la profilaxis después del trasplante, así como una opción de terapia antimicrobiana parenteral ambulatoria más conveniente con su dosificación única una vez por semana. En los ensayos STRIVE y ReSTORE, ha mostrado resultados comparables a los de caspofungina. Fue aprobado para adultos con opciones alternativas limitadas o nulas para el tratamiento de la candidemia y la candidiasis invasiva. Actualmente, está disponible sólo por vía intravenosa y viene con advertencias sobre reacciones relacionadas con la infusión, fotosensibilidad y reacciones adversas hepáticas.

Oteseconazol

El oteseconazol es un tetrazol que fue aprobado por la FDA en abril de 2022 como antifúngico oral para reducir la incidencia de candidiasis vulvovaginal recurrente. Es bien tolerado, con informes mínimos de dolor de cabeza y náuseas. Fue diseñado para tener menos interacciones entre fármacos y menos toxicidad en comparación con otros agentes, aunque tiene limitaciones de dosis renal y hepática.

encocleadoaanfotericinaB

La anfotericina B encocleada es una forma de dosificación oral de anfotericina B con el mismo amplio espectro creada para mejorar las toxicidades de la anfotericina B intravenosa. En estudios como el ensayo EnACT 1, ha tenido resultados comparables a los de otros agentes con efectos secundarios tradicionales limitados.

Kira Voyer, doctora en farmacia,es residente de farmacia de enfermedades infecciosas PGY2 en Denver Health Medical Center.

Kati Shihadeh, PharmD, BCIDP, es farmacia clínica especialista en enfermedades infecciosas en Denver Health Medical Center. Puede comunicarse con Shihadeh en [email protected].